Als Hercule Poirot vanuit Istanbul met de Oriënt-Expres naar Engeland terugkeert, verwacht hij een rustige reis. Maar rond middernacht strandt de trein in de sneeuw en de volgende ochtend blijkt één van de passagiers op een gruwelijke manier te zijn vermoord. Poirot vindt bij het ondervragen van zijn medepassagiers zo veel tegenstrijdige aanwijzingen, dat hij al gauw vermoedt dat dit de meest wonderlijke moordzaak uit zijn carrière zal worden.
Vijf jaar geleden werd de baby Daisy Armstrong ontvoerd, en haar vader kolonel Armstrong betaalde een grote som losgeld. Baby Armstrong werd dood terug gevonden... Mrs. Armstrong kon al dit verdriet niet aan en beviel voortijdig van een dood geboren kindje, en liet ook zelf het leven. Kolonel Armstrong kon dit verdriet niet aan en pleegde zelfmoord. Nog een zelfmoord kwam van de meid Paulette, die onterecht werd beschuldigd van medeplichtigheid aan de ontvoering. Sommigen zullen hier overeenkomsten met de Lindbergh-zaak uit de jaren '30 in herkennen. Het brein achter de ontvoering, Cassetti, is nooit veroordeeld. Als hij op een reis met de Oriënt-Express vermoord wordt aangetroffen, komt Poirot in actie...