Dem Heiligenforscher Professor Dominici wird eine jahrhundertealte Schrift zugespielt. Er entziffert eine apokalyptische Prophezeiung von der Hand der seligen Isabetta, seiner persönlichen Lieblings-Schutzheiligen, die ihm selbst, als dem ersten Leser der Schrift, eine Hauptrolle beim nahen Wetuntergang zuweist: Eines der untrüglichen Vorzeichen der Apokalypse soll ein Mord sein, den Dominici an einer jungen Frau begehen wird...
In einer italienischen Hafenstadt hat 1690 der alte Apotheker und Alchimist Gioseffo sein Lebenswerk 'Das Gegengift zur Melancholie' beendet. Während er sich um Protektion für sein Buch bemüht, damit es gedruckt wird und Gioseffo schriftstellerischen Ruhm ernten kann, versagt seine Kunst bei seinem ihm wichtigsten Patienten: der jungen Patrizierin Matilde, die als Stellvertreterin ihres Jahrhunderts an der Melancholie zugrunde geht.