Einfluss von Arsenverbindungen auf die Funktion der DNA-Reparaturproteine Fpg, XPA und PARP-1

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In vielen Regionen der Welt sind Millionen von Menschen durch Trinkwasser arsenexponiert, was zu Krebs in verschiedenen Organen führen kann. Die Induktion von oxidativen DNA-Schäden und die Hemmung von DNA-Reparaturprozessen spielen eine zentrale Rolle in der arseninduzierten Kanzerogenese. Neuere Studien zeigen, dass reaktive methylierte Metabolite im menschlichen Urin ein höheres genotoxisches Potential als anorganisches Arsenit aufweisen. Arsen hat eine hohe Affinität zu Thiolgruppen, was Zinkfingerstrukturen, die Zink durch Cystein- und Histidin-Reste komplexieren, zu einem Angriffspunkt macht. In dieser Arbeit wurden die Wechselwirkungen der DNA-Zinkfinger-Reparaturproteine Formamidopyrimidin-DNA-Glykosylase (Fpg), Xeroderma Pigmentosum Protein A (XPA) und Poly(ADP-Ribose)polymerase-1 (PARP-1) mit Arsenverbindungen untersucht. Es wurde festgestellt, dass die dreiwertigen Arsenverbindungen monomethylarsonige Säure (MMA(III)) und dimethylarsinige Säure (DMA(III)) in mikromolaren bis millimolaren Konzentrationen eine Hemmung der bakteriellen Fpg hervorrufen, während andere Verbindungen keine Reaktion zeigten. Menschliches XPA konnte durch die dreiwertigen Verbindungen zur Zinkfreisetzung angeregt werden. Zudem reduzierte Arsenit und seine dreiwertigen Metabolite die Poly(ADP-Ribosyl)ierung in niedrigen, nicht zytotoxischen Konzentrationen. Die Hemmung von DNA-Reparaturproteinen wie PARP-1 und XPA durch dreiwertige Arsenmetab