Mitochondrial unfolded protein response in the epithelium

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Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind immunvermittelte, rezidivierende Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, wobei intestinale Epithelzellen (IEZ) entscheidend für die Homöostase im Darm sind. Diese Arbeit zielte darauf ab, neue krankheitsrelevante Proteine und zelluläre Signalwege in IEZ zu identifizieren. Durch Gen- und Proteinexpressionsanalysen wurde mitochondrieller Stress im entzündeten Epithel von CED-Patienten und in Mausmodellen nachgewiesen. Der Signalweg der mitochondrial unfolded protein response (mtUPR) wurde in Zellkulturversuchen charakterisiert, wobei eine an der Signalweiterleitung beteiligte Kinase (PKR) identifiziert wurde. Der Beitrag der mtUPR zu intestinalen Entzündungen wurde in Mäusen ohne PKR bestätigt. Diese Ergebnisse deuten auf eine direkte Rolle der mtUPR in der Pathogenese der CED hin. Folglich könnten mtUPR und insbesondere PKR neue Ziele für Therapien darstellen. Die Untersuchung zeigt, dass zelluläre Organellen wie das endoplasmatische Retikulum und Mitochondrien in IEZ von CED-Patienten und Mausmodellen stark betroffen sind. Insgesamt legen die Ergebnisse nahe, dass mtUPR-Signalisierung und PKR potenzielle Zielstrukturen für Interventionen bei entzündlichen Darmerkrankungen darstellen.