Neuartige Bisindolylcyclobutendione als potentielle Antimalaria-Wirkstoffe

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Malaria, verursacht durch Protozoen der Gattung Plasmodium, bleibt eine der gefährlichsten Infektionskrankheiten, bedingt durch eine begrenzte Auswahl an Medikamenten und die zunehmende Resistenz des Parasiten. Plasmodiale Proteinkinasen sind aufgrund ihrer essentiellen zellulären Funktionen vielversprechende Targets für neue Malariamittel. Bisindolylmaleimide (BIMs) wurden als potente Hemmstoffe identifiziert und basieren auf dem natürlichen Kinaseinhibitor Staurosporin. Diese Arbeit beschreibt die Synthese und Charakterisierung neuer Cyclobutendion-Derivate zur Optimierung der antiplasmodialen Wirkung. Dazu wurden erstmals verschiedene Synthesesequenzen für N-unsubstituierte Bisindolylcyclobutendione entwickelt, optimiert durch Methoden wie Friedel-Crafts-Acylierung und Liebeskind-Srogl-Kupplung. Die höchste Reaktionsausbeute wurde durch eine sequentielle Synthese mit Deprotonierung des Indols erzielt. Nebenprodukte wie Quadratsäure-Pyridinium-Ylide und Maleinsäureanhydride wurden isoliert und charakterisiert, was Hinweise zur Optimierung der Reaktionsbedingungen lieferte. Die biologische Testung an Plasmodium falciparum identifizierte Bisindolylcyclobutendione als potenzielle Antimalaria-Wirkstoffe. Ihre Struktur-Wirkungsbeziehungen deuten auf eine Hemmung plasmodialer Kinasen hin, was die Aktivität gegen die erythrozytären Stadien erklärt. Die antiplasmodiale Aktivität zeigte vielversprechende Verbindungen mit submikromola